我們有個產(chǎn)品做臨床試驗，中間方案改了好幾次（可能是加了入組標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)了觀察指標(biāo)、或者改了點流程）。現(xiàn)在要拿這個試驗數(shù)據(jù)去報產(chǎn)品注冊了。問題來了：我們是不是得把每次修改的方案、每次倫理委員會批的方案、還有每次改過的知情同意書，全都打包交上去？還是說只交最后定稿的那一版就行？具體該怎么弄才符合藥監(jiān)局的要求，別因為這個卡住？

這事兒的關(guān)鍵在于證明你整個試驗過程是合規(guī)的、透明的，特別是方案變更這個環(huán)節(jié)都按規(guī)矩走了。根據(jù)國內(nèi)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和審評的常規(guī)要求，你需要交的東西總結(jié)起來就是：最終版方案是主角，倫理意見要全套，知情同意書看最終，變更理由不能少。 具體來說：

1、最終版的臨床試驗方案（Final Protocol）是必須交的，這個是主菜。

2、所有版本變更的倫理委員會意見（所有倫理批件/意見）也是必須交的，這是證明你每次改方案都合規(guī)走流程的關(guān)鍵證據(jù)。

3、最終版的知情同意書（Final Informed Consent Form）是必須交的。 至于歷史版本的知情同意書，通常不用交（除非倫理或?qū)徳u特別要求）。

4、方案變更的理由（Protocol Amendment Justification）必須交！ 光交方案和倫理批件還不夠，你得清清楚楚說明白：每次改方案到底是為什么改？ 是發(fā)現(xiàn)了啥新風(fēng)險？還是國家法規(guī)更新了？或者是中期分析結(jié)果提示需要調(diào)整？這個理由要寫充分、有依據(jù)。

關(guān)于最終版臨床試驗方案怎么交，這里有個關(guān)鍵細(xì)節(jié)：

1、理想情況（最省事）： 在你的最終版臨床試驗方案里，專門弄一個章節(jié)或者附錄（比如叫“修訂歷史”或“版本變更記錄”）。在這個地方，清清楚楚地列個表，寫明白：

（1）方案一共改了幾次？（版本號：V1.0, V2.0, V3.0...）

（2）每次是啥時候改的？（修訂日期）

（3）每次主要改了哪些地方？（比如：修改了主要終點定義、放寬了年齡限制、增加了安全性監(jiān)測指標(biāo)）

（4）每次修改依據(jù)是啥？（也就是上面說的變更理由，簡要寫在這里，詳細(xì)理由單交文件）

（5）每次修改對應(yīng)的倫理批件號是啥？（證明改完通過了倫理審查）

2、如果你在最終方案里把這個“修訂歷史”列得明明白白、清清楚楚，那么恭喜你！通常你只需要提交這一份最終的方案就行了，不用再把歷史版本（V1.0, V2.0那些）都找出來交上去。審評老師看你這份最終方案，就能對整個變更脈絡(luò)一目了然。

3、要命的情況（給自己挖坑）： 如果你的最終版方案里沒寫這個“修訂歷史”表，或者寫得太模糊（比如只寫“根據(jù)倫理意見修訂”，沒寫具體改啥），那對不起！為了證明變更的完整性和合規(guī)性，審評老師很可能會要求你把歷次變更的臨床試驗方案（V1.0, V2.0, V3.0...）全都補交上來！這就麻煩了，還得翻舊賬，找文件，耽誤時間還可能被問更多問題。

倫理委員會的意見（批件）是重中之重，必須交全：

1、每一次！每一次！每一次！（重要事情說三遍）你的方案有修改，只要你向倫理委員會提交了修改申請并獲得他們的批準(zhǔn)（或者同意備案），那么對應(yīng)這次變更的倫理委員會書面意見（批件或者正式的書面意見函），都必須提交。

2、這堆倫理批件，就是證明你每次改方案都走了正規(guī)流程，得到了監(jiān)管方（倫理委員會）的認(rèn)可，不是自己偷偷摸摸瞎改的。少交一份，審評老師就可能質(zhì)疑那次變更的合規(guī)性。

3、整理這些倫理意見時，最好按時間順序排好，標(biāo)注清楚對應(yīng)的是哪個版本的方案變更（V2.0變更的批件、V3.0變更的批件...），方便審評老師對照查看。

總結(jié)一下（要交啥？怎么交？）：

1、必須交：

（1）最終版的臨床試驗方案（蓋紅章簽字版）

（2）所有歷次方案變更對應(yīng)的倫理委員會意見/批件（原件或蓋章復(fù)印件）

（3）最終版的知情同意書（蓋紅章簽字版）

（4）詳細(xì)的方案變更理由說明文件（每次變更單獨說明，寫清楚為什么改、依據(jù)是什么）

2、最終版方案里：

（1）務(wù)必！務(wù)必！務(wù)必！ 包含一個清晰完整的 “修訂歷史記錄表”，列明所有版本的變更時間、主要內(nèi)容、變更理由（簡述）、對應(yīng)倫理批件號。做到這點，大概率不用交歷史版本方案。

（2）沒做這個表或者做得不清不楚？ 做好心理準(zhǔn)備，很可能被要求補交所有歷史版本的方案！

3、知情同意書：

（1）只交最終生效使用的那一版就行（上面得有最終版本號和日期）。

（2）歷史版本（比如V1.0, V2.0的知情書）一般不用交，除非審評老師或倫理特別提出要看。

最后叮囑：

1、變更理由好好寫！ 別敷衍，寫“優(yōu)化方案”這種廢話沒用。要寫具體原因，比如：“根據(jù)XX日期收到的安全性數(shù)據(jù)（報告編號XXX），發(fā)現(xiàn)原方案中XX監(jiān)測頻率不足，故增加XX指標(biāo)的監(jiān)測頻率至每周一次”。

2、倫理批件保管好！ 每次拿到批件就掃描存檔，原件鎖好。報注冊時按要求提供清晰的復(fù)印件（蓋你們公司章）或原件。

3、拿不準(zhǔn)就問： 如果你們變更特別多、特別復(fù)雜，或者對怎么整理資料有疑問，最好在正式提交注冊前，向你們省局或者國家局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（CMDE）做個預(yù)溝通，問問他們對你這種情況的具體資料要求，按官方意見準(zhǔn)備最保險。

記住核心：證明變更合規(guī)透明是關(guān)鍵！ 最終方案+完整倫理批件+充分變更理由，這三板斧準(zhǔn)備好，資料清清爽爽，審評老師看得明白，你注冊也順當(dāng)。