藥物臨床試驗中，一旦發(fā)生嚴重不良事件，研究者/CRA/CRC當天幾乎都是在圍著這個事兒轉，因為嚴重不良事件上報有時限要求，有格式內容要求，更有要投入精力密切關注受試者的檢查及治療，觀察受試者心理及身體狀況變化。嚴重不良事件發(fā)生時，還有申辦方要溝通匯報等。一旦發(fā)生嚴重不良事件漏報/晚報，就是更嚴重更麻煩的GCP違背和方案違背，又要上報倫理報GCP偏離/方案違背，還要寫PPT上會，還要挨批評，多重折磨。

其實掌握嚴重不良事件報告的正確內容格式要求和上報流程技巧，嚴重不良事件報告也是能輕而易舉就能搞定的。我們先從一個不應該發(fā)生的嚴重不良事件晚報的故事說起。

事件描述

某醫(yī)院某受試者于2022年5月21日16:00完成C3D1相關檢查，獲知受試者全身乏力、胸悶而辦理完住院。CRC于2022年5月21日17:30收集完病程記錄，但是最終的住院病歷沒有及時在5月21日當天給研究者審閱。 

過程處理

CRA獲知SAE后及時告知CRC需于獲知當天（5月21日）聯(lián)系研究者第二天確認SAE內容和簽字上報（5月22日為科室手術日，需提前預約研究者時間），但CRC在2022年5月21日20：00跟研究者預約2022年5月22日早上進行SAE報告的簽署，CRC與研究者于2022年5月21日17:00-20:30均還在科室，但研究者沒有再次查閱受試者住院病歷，CRC也沒主動提醒研究者查看SAE報告和簽字。

結果

2022年5月22日早上8點開始有本項目其他受試者來用藥治療隨訪，CRC沒有及時提醒研究者審閱SAE報告內容和簽署SAE報告。研究者也沒意識到在已經(jīng)寫好的word文檔SAE報告進行審閱和簽字。研究者和PI于2022年5月22日10：00-17:30進行手術。5月22日CRA多次提醒CRC及時與研究者確認報告內容和簽字。CRA也通過電話、微信與研究者聯(lián)系，但研究者在手術均未有回復。最終在研究者手術結束的2022-5-22的18:00才確認SAE和簽署SAE報告，導致SAE報告超過24小時才完成上報。

原因分析

1）2022年5月21日17:30收集完全病程記錄，沒有及時把病程記錄給研究者審閱和記錄SAE，沒及時填寫SAE報告表；

2）022年5月21日，CRC沒有了解研究者2022年5月22日做手術的時間安排和可能出現(xiàn)手術時間延長的風險；

3）2022年5月22日有本項目其他受試者訪視，CRC帶領受試者去門診進行抽血檢查，抽完血后發(fā)現(xiàn)研究者和PI已進入手術室，手術于2022年5月22日17:30結束，導致SAE沒能在獲知24H內完成上報；

4）研究者GCP意識不強，沒有及時進行SAE報告審閱和簽字；

5——2022年5月22日即將要超過24小時，CRC沒有意識到可以先發(fā)送郵件報告申辦方PV部門，導致郵件報告PV部門也超過24H。

預防糾正措施

1）提高GCP意識，提高對獲知SAE需要在24小時內完成報告的時限敏銳度

2）分清事情的輕重緩急和掌握研究者時間日程安排的技能

3）培訓研究者對SAE的重視程度和意識到晚報SAE的嚴重性

4）嚴重不良事件監(jiān)控流程規(guī)范化，減少監(jiān)督漏洞出現(xiàn)，項目管理人員增加SAE應對風險管理

既然及時上報嚴重不良事件這么重要，那么嚴重不良事件的定義和上報關鍵流程都有哪些呢？

一．嚴重不良事件的定義

符合以下情況之一被認為是嚴重不良事件(SAE, Serious Adverse Event)。

（1）導致死亡；

（2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時受試者已經(jīng)處于死亡的危險中，并不是指假設該不良事件如果更嚴重可能導致死亡；

（3）永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失：不良事件結果可能對受試者正常生活和活動造成嚴重不便或干擾。

（4）需要住院治療或延長住院時間：不良事件導致受試者不得不住院接受治療或本來已經(jīng)準備出院但由于發(fā)生了不良事件而導致住院時間延長；需明確導致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術、非醫(yī)療原因等導致入院。

（5）先天性異常或者出生缺陷：受試者的后代出現(xiàn)畸形或先天的功能缺陷等。

（6）其他重要的醫(yī)學事件：必須運用醫(yī)學和科學的判斷決定是否對其他的情況加速報告，如重要醫(yī)學事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學措施來預防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。

當不能明確判斷是否為嚴重不良事件時，建議研究者與申辦者進行商討。

?  注意：以下住院不作為嚴重不良事件記錄和上報：

1）因對現(xiàn)存疾病進行診斷或擇期手術治療而住院或延長住院；

2）因研究需要做療效評價而住院或延長住院；

3）因研究的目標疾病的規(guī)定療程而住院或延長住院；

4）因醫(yī)保報銷而住院；

5）方案規(guī)定的計劃住院；

6）研究前計劃的住院或非不良事件導致的擇期手術；

7）或全面體格檢查而導致的入院。

這些需要住院或延長住院時間的事件可不作為嚴重不良事件，但上述情況均須在病歷中有明確記錄。

二．嚴重不良事件的報告

發(fā)生嚴重不良事件時研究者應采取如下措施：

1）立即對受試者采取適當?shù)尼t(yī)療措施；

2）立即（研究中心獲知該事件、或該事件的新信息的24小時內）將填寫完整的《嚴重不良事件報告表》報告至申辦方。

3）將嚴重不良事件記錄在原始病歷中，并錄入至病例報告表的不良事件頁上。

4）隨訪和記錄該事件的過程，直至其消失、失訪或恢復到研究者認為不需要再隨訪的結果。

三．嚴重不良事件的隨訪

所有的嚴重不良事件都必須隨訪直至達到下列任何情況之一：

1）事件解決；

2）事件穩(wěn)定；

3）事件恢復至基線水平；

4）研究者因合理原因（如已不能恢復或已好轉）認為不需要再進行隨訪；

5）當更多的信息不可能獲得時（如受試者拒絕提供更多的信息，或者有證據(jù)說明已經(jīng)盡最大努力后受試者仍然失訪）。

四．嚴重不良事件的上報流程

2020版GCP中對于SAE的報告時限要求為立即，并沒有規(guī)定具體的時限，但大部分醫(yī)院對于報告時限的規(guī)定都是24h內。

?  注意：不作為SAE上報的特殊情況

1）腫瘤項目疾病進展不作為嚴重不良事件上報

所研究的疾病、預期的疾病進展或疾病進展引起的癥狀、體征（疾病進展導致的死亡除外），不作為不良事件報告。對于符合SAE上報標準的醫(yī)學事件，如研究者判斷該醫(yī)學事件是由原發(fā)腫瘤疾病進展導致，可不作為SAE進行報告；如研究者不能明確判斷該醫(yī)學事件是否由原發(fā)腫瘤疾病進展引起，需要作為SAE上報給申辦方，并在eCRF的不良事件頁進行記錄。

2）死亡

在研究方案中死亡作為主要有效性研究終點，在不良事件收集期內發(fā)生的，由研究者確認死亡原因由原發(fā)疾病進展引起，這種由原發(fā)疾病進展引起的死亡事件只記錄于eCRF的死亡記錄頁，不作為SAE上報申辦方；在不良事件收集期內發(fā)生的所有其他死亡，無論是否和研究藥物相關，都應該記錄在eCRF中的不良事件頁并及時報告給申辦方；在不良事件收集期外發(fā)生的所有死亡，均記錄于eCRF的死亡記錄頁。

在記錄死亡事件時，對于明確死亡原因的，則將死亡原因作為不良事件記錄，該不良事件的結果為死亡；如果在報告時死亡原因不明，應在eCRF的不良事件表上記錄為“不明原因的死亡”，再進一步調查確切的死亡原因，如果之后死亡原因明確（如尸檢后），應以確定的死亡原因替換之前的“不明原因死亡”。

?  注意:妊娠相關事件需作為嚴重不良事件報告

自然流產(chǎn)，選擇性流產(chǎn)，引產(chǎn)，異位妊娠，任何胎兒異常（例如：胎停育，葡萄胎，死胎，死產(chǎn)，胎兒畸形）等均被認為是SAE，需按照SAE的程序報告。這些事件均需隨訪跟蹤至事件結束或穩(wěn)定。

五．嚴重不良事件報告的常見錯誤：

1）SAE報告編碼錯誤

研究報告編號格式填寫錯誤，應根據(jù)申辦方提供的編號規(guī)則進行填寫

2）SAE報告類型錯誤

首次+總結報告一起報的，只勾選首次報告，忘勾選總結報告

3）試驗用藥品名稱填寫不完整

只寫了中文名稱，忘記寫英文名稱，或者英文名稱寫錯

4）臨床研究分類填寫不完整

分期勾選錯誤，或適應癥忘記記錄

5）受試者基本情況填寫不完整

錯誤填寫受試者名字在SAE報告上，合并疾病及治療填寫不完整

6）SAE的醫(yī)學術語填寫錯誤

錯誤填寫癥狀體征作為醫(yī)學術語

7）SAE情況嚴重性標準填寫不完整

漏勾選嚴重性標準，藥品注冊分類及劑型未填寫，藥品注冊分類應跟申辦方確認后填寫

8）SAE轉歸未填寫完整

癥狀消失是否有后遺癥應明確

9）SAE發(fā)生時間填寫為入院時間

不良事件真實發(fā)生時間應早于入院時間，以不良事件真實發(fā)生時間記錄SAE發(fā)生時間

10）國內/外相關報道選項錯誤

SAE報道情況應跟申辦方討論后勾選有/無/不詳

在整個藥物臨床試驗中，SAE的及時上報至關重要，但愿臨研人都能掌握好SAE的概念和上報流程，了解SAE常見的錯誤類型，對SAE報告了然于胸。但愿臨研人遇到的受試者都能少發(fā)生點SAE，少操心SAE報告及跟蹤隨訪。

參考文獻：

1，藥物臨床試驗，安全評價·廣東共識（2020年版），廣東省藥學會2020年8月1日發(fā)布

2，國家藥品監(jiān)督管理局,國家衛(wèi)生健康委員會，藥物臨床試驗質量管理規(guī)范〔2020年第57號〕[S/OL]. (2020-04-27) [2020-07-01]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html

3，《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》（2018版）

作者：松梅